创伤后应激障碍（PTSD）是一种复杂的精神疾病，通常由极端的创伤事件引发，患者常表现出闪回、情绪麻木和过度警惕等症状。全球约有6%-8%的人口受其影响，军人和急救人员等高风险群体的发病率更高。虽然PTSD与遗传和环境因素密切相关，但其分子机制仍不明确。最近，一项重磅研究发表在《Nature》杂志上，首次利用单细胞多组学技术在细胞层面揭示了PTSD患者前额叶皮层的基因表达与表观遗传的变化，为深入理解该疾病的生物学基础提供了新的视角。

研究概况：解码PTSD的细胞特征这项研究由耶鲁大学和加州大学欧文分校等机构联合开展，分析了111例人脑样本（包括36例PTSD患者、36例抑郁症（MDD）患者和39例健康对照）。研究覆盖了超过200万个细胞核的单细胞转录组（snRNA-seq）、染色质可及性（snATAC-seq）和空间转录组数据，重点关注大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC），这是一个与情绪调节和记忆整合密切相关的重要脑区。通过多模态分析，研究发现PTSD特有的细胞类型变化和分子通路异常。

关键发现：PTSD的细胞特征

• 细胞类型特异性差异：研究发现，抑制性神经元（如SST中间神经元）的突触输出显著降低，导致GABA能信号传递减弱，这可能解释了PTSD患者的情绪调节障碍。此外，与应激相关的基因（如FKBP5）在内皮细胞中异常高表达，暗示血脑屏障功能可能参与PTSD的病理过程。
• 与抑郁症的异同：576%的差异表达基因（DEGs）在PTSD和抑郁症中重叠，但PTSD特有的基因则富含于钙信号传导（如CALM1）、细胞黏附（如CTNNA3）等途径。
• 遗传风险的细胞特异性调控：通过精细定位分析，研究确认了8个PTSD风险基因（如ELFN1、KCNIP4）的细胞类型特异性调控元件，这为理解其致病机制提供了新依据。

技术亮点：多组学整合的创新

• 单细胞分辨率：结合snRNA-seq和snATAC-seq，首次构建了PTSD中细胞类型特异的基因调控网络（如EGR2转录因子在兴奋性神经元中的调控）。
• 空间验证：利用Xenium空间转录组技术，在组织中确认了FKBP5在内皮细胞中的高表达以及SST神经元的空间分布异常。
• 跨物种验证：在小鼠创伤应激模型（SPS）中验证了SST神经元至兴奋性神经元的突触传递减弱，与人类数据高度一致。

临床意义：从机制到治疗这项研究不仅揭示了PTSD的细胞和分子靶点（如SST神经元、FKBP5通路），还为开发精准疗法指明了方向：靶向GABA能系统，增强SST神经元活性或GABA受体功能（如GABRA5）可能会改善症状；FKBP5抑制剂可能成为新的干预手段。血液中FKBP5或炎症因子的水平也有助于PTSD的早期筛查。

结语：照亮PTSD的复杂性论文通讯作者Matthew Girgenti博士表示：“这项研究像一盏探照灯，照亮了PTSD复杂的细胞和分子迷宫。”未来，结合类器官模型和药物筛选，这些发现有望加速抗PTSD药物的开发，为患者带来新的希望，尤其是通过尊龙凯时这类专业平台，推动相关领域的研究和治疗进展。